【CORAL联盟】Olink 助力阿尔兹海默症蛋白诊断标志物的开发与转化

 

 

研究背景

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经系统退行性疾病，为痴呆患者的主要病因（60-80%）。脑脊液（CSF）中的蛋白组分可以反映大脑中发生的生物学变化，因此CSF中的部分蛋白可作为不同神经退行性疾病的生物标志物。目前AD常用的CSF生物标志物包括Aβ42或Aβ42/40以及磷酸化tau蛋白和总tau蛋白。然而，这几种生物标志物无法反应出AD多因素疾病的特性，且对于区分AD和其他非AD痴呆症的作用有限。因此，绘制AD患者的CSF蛋白组图谱将有助于更好地了解AD的多因素病理生理学特征，开发更有效的生物标志物诊断工具。

 

为了对神经疾病的生物标志物和生物机制进行深入研究，Olink于2021年成立了一个科学家合作社区——CORAL联盟（点击蓝字了解详情），来自阿姆斯特丹大学医疗中心的Charlotte E. Teunissen教授被委任联盟项目主席。该联盟利用Olink蛋白组学平台，对血液和脑脊髓液（CSF）样品进行一系列研究，包括生物标志物、致病机制、干预后有效标志物及预测指标等。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

 

新文速递

Charlotte E. Teunissen团队近日系统研究了阿尔兹海默症蛋白组图谱。其中，在发现队列中对轻度认知障碍伴异常淀粉样蛋白[MCI（Aβ+），n=50]、AD-痴呆（n=230）、非AD-痴呆（n=322）和无认知障碍对照（n=195）共797份CSF样本，使用Olink PEA 技术对665种蛋白进行了组学分析，绘制了痴呆谱系疾病的CSF蛋白质组图谱。该研究同时开发了蛋白标志物诊断Panel， 使用验证队列1（n=62）及验证队列2（n=513）进行验证，为痴呆谱系疾病诊断和临床试验提供了新的生物标志物工具。相关研究成果发表于《自然·衰老》杂志。该研究工作是2021年Charlotte教授领导CORAL联盟后的一项「里程碑式成果」。

 

研究解读

借助Olink PEA蛋白组学中11个Olink Target Panel进行蛋白检测（心血管代谢、心血管II和III、细胞调节、发育、免疫应答、免疫炎症、代谢、神经科学、癌症II和器官损伤）。在发现队列样本中，首先分析了MCI（Aβ+）和AD-痴呆与对照组的CSF蛋白质组学差异。MCI（Aβ+）组与对照组之间共有112个CSF蛋白水平存在差异，其中大多数蛋白质在MCI（Aβ+）中被上调（n = 92）。而AD-痴呆组相比于对照组则有288个CSF蛋白具有差异变化，同样大多数蛋白在AD-痴呆中上调（n = 281）。随后，研究人员对AD-痴呆和非AD-痴呆组的CSF蛋白组学差异进行了研究，发现了469个CSF蛋白在AD-痴呆和非AD-痴呆组之间表达水平不同，其中大多数蛋白在AD-痴呆中被上调，仅有16个蛋白在AD-痴呆组中低水平表达。

为了将研究发现转化为常规诊断和临床试验中可使用的生物标志物工具，研究人员通过分类分析并进行交叉验证，找到了一个包含8个CSF蛋白的组合，可有效地区分AD-痴呆组和对照组（AD-诊断组a，AUC 0.96）。该组合在验证队列1中的准确率同样很高（AUC = 0.94）。研究人员还用同样的方法建立了一个可区分AD-痴呆和非AD-痴呆的蛋白组合（AD-差异化诊断组b），该组合包括9种CSF蛋白，AUC高达0.87。

 

为了进一步验证AD-诊断组和AD-差异化诊断组panel的性能，研究人员采用Olink Focus定制化开发了可检测AD两个诊断组中13种蛋白的Panel，并在验证队列2中进行了验证。结果再次证实了两个诊断组的有效性，区分MCI（Aβ+）和AD与对照组的准确率大于0.95；区分AD-痴呆与非AD-痴呆的准确率为0.79。

研究总结

CSF蛋白变化图谱有助于深入理解阿尔茨海默症的发病机制，并将研究结果转化为实用的CSF生物标志物物panel，为诊断和临床试验提供了新的生物标志物工具，具有非常强的临床转化价值。本研究从新标志物的发现到定制化Panel的转化，分别使用了Olink Target Panel 及Focus Panel 技术路线，再一次为广大科学家提供了从科研到临床转化的方法学工具及研究证据参考。

 

参考资料：

1. Marta del Campo et al. CSF proteome profiling across the Alzheimer's disease spectrum reflects the multifactorial nature of the disease and identifies specific biomarkers panels. Nature Aging. 2022.

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