【Allergy】蛋白标志物助力Dupilumab治疗2型慢性鼻窦炎疗效预测

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研究背景
Dupilumab赛诺菲再生元联合开发,是一种针对白细胞介素4受体α(IL-4Rα)亚单位的靶向生物制剂,能够抑制IL-4和IL-13的信号传导。Dupilumab在2017年获FDA批准治疗中重度特应性皮炎后,又于2019年获批与其他药物联用,治疗病情控制不足的伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎(CRSwNP)。2020年6月,中国国家药监局(NMPA)批准Dupilumab(达必妥®)用于治疗成人中重度特应性皮炎。目前赛诺菲/再生元正在全球范围内广泛开展临床研究,评价Dupilumab用于治疗由2型炎症反应引起的系列疾病的疗效及安全性。

图片来自于dupixent.com

 

新文速递

苏黎世大学和CK-CARE 在欧洲过敏和临床免疫学学会的官方期刊 Allergy(IF = 14.710)上发表了研究成果:2型慢性鼻窦炎患者(T2CRS)经Dupilumab治疗1周后的临床反应与良好的预后高度相关;作者同时利用高灵敏度的Olink Target蛋白组学平台,对T2CRS和健康人(HC)进行血清蛋白的表达差异分析,识别T2CRS特异性失调蛋白。其中血清OPG作为潜在的生物标志物,可用于T2CRS患者进行Dupilumab治疗前对其疗效进行预测评估

 

 

研究解读

慢性鼻窦炎(CRS)是全球最常见的慢性疾病之一。尽管Dupilumab已获批与其他药物联用治疗病情控制不足的CRSwNP,但T2CRS的分型及有效疗效预测因子的缺乏都给其临床应用带来了挑战。苏黎世大学的研究者选取2020年-2021年间进行Dupilumab治疗的慢性鼻窦炎患者(CRS)和健康人(HC)进行了回顾性研究,描述了Dupilumab治疗患者的超短期病程及症状改善的时间点,并使用Olink Target Inflammation & Immune Response panel对血清样本中的184种蛋白进行测定,识别了大量显著表达差异的血清蛋白。前瞻性研究队列的验证研究表明,血清OPG是潜在的生物标志物,能够对Dupilumab的疗效进行预测和评估。

在第一次注射Dupilumab后7天,TPS score和SNOT score均有显著下降,这些积极的临床效果在3个月的随访中持续存在。而基于Olink Target平台的血清蛋白差异分析则表明,分别有15种炎症相关蛋白在HC血清中高表达,21种在CRS血清中高表达(下图A);13种免疫反应相关蛋白在HC血清中高表达,47种在CRS血清中高表达(下图B)。MetaCore分析(下图C)显示,与HC相比,JAK-STAT信号T2CRS外周血中最显著激活的下游通路;除此之外,趋化、淋巴细胞增殖和凋亡等通路在CRS中的也显示受到调控。有趣的是没有发现经典的2型通路被显著激活。

比较Dupilumab治疗后获益与治疗反应不佳的患者血清蛋白水平,发现在基线期(Day 0)两者已有显著差异。Inflammation Panel 检测结果显示OPG,CCL25,HGF,TNFSF14,OSM,NT3和CD244显著上调或下调(下图A);Immune Response Panel 检测结果则显示EDAR,CLEC4D, TREM1, CLEC6A和DAPP1显著上调或下调(下图B)。基线期(Day 0)血液样本的检测结果显示,区分治疗获益和反应不佳者最重要的是细胞凋亡通路;而在治疗获益的患者中,OPG和EDAR分别是下调和上调最显著的血清蛋白。

为了证实这些结果,对另一个独立的队列(16个治疗获益+3个治疗反应不佳)进行了相同的分析,结果表明OPG呈现相同的表达模式,在治疗获益和反应不佳组间表达差异显著(下图D)。

 

作者进一步评估OPG作为Dupilumab治疗效果评估的预测因子,研究结果显示在两个独立的研究队列中,AUC分别为0.92和0.83

 

写在最后
疗效和安全性评价是采用Dupilumab治疗由2型炎症反应引起的系列疾病时不可或缺的一环,且正在全球范围内广泛进行。本研究结果显示,Dupilumab不仅对大部分T2CRS患者有效,而且其作用非常迅速,初始超短期反应可作为临床预后预测指标Olink蛋白组学分析显示,在HC和T2CRS之间有大量血清蛋白存在显著表达差异,检测这些蛋白的变化可能使未来CRS的血清学内分型成为可能;同时与治疗获益高度相关的候选生物标志物血清OPG的发现,可能更好的预测Dupilumab的疗效,将CRS的个性化治疗提升到一个新的水平。

 

参考资料:

1. Predicting dupilumab treatment outcome in patients with primary diffuse type 2 chronic rhinosinusitis. Allergy. 2022. DOI: 10.1111/all.15532

 

 

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2023年3月28日 09:41
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