【Lancet Digital Health】回顾性队列多组学研究对 COVID-19 严重程度预测模型的开发

COVID-19 是一种多系统疾病，入院患者的临床结果具有高度可变性。尽管一些细胞因子如白介素(IL)-6 被认为与严重程度相关，但尚无早期生物标志物能够可靠地预测哪些患者更有可能出现不良结果。因此，探索严重并发症的预测标志物是至关重要的。

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梅奥医学中心的Seul Kee Byeon 等团队在柳叶刀子刊 Lancet Digital Health（IF 36.625）上发表了一项回顾性队列研究：该研究基于Olink 等平台的多组学联合分析，开发了一种含102 个生物标志物的预测模型，该模型与传统的细胞因子模型相比能更好地预测COVID-19 的严重程度。

研究方法

该回顾性研究分析了455名COVID-19 阳性患者的样本。这些感染者在2020年4月14日至2020年12月1日期间SARS-CoV-2 RT-PCR 结果呈阳性，并在此时期就诊于美国梅奥诊所(明尼苏达州、亚利桑那州或佛罗里达州的三个诊所之一）。根据世界卫生组织定义的疾病严重程度，被分为三个亚组 (门诊病人、重症或危重症)。对照队列由182个年龄和性别相仿的匿名者的血浆样本组成，这些样本在COVID-19 大流行前就已经在梅奥诊所的生物样本库保存，具有在梅奥诊所就诊的人群中典型的共病。采用WHO临床改善顺序量表(OSCI) 定义了4个患者亚组:182例对照病例(WHO OSCI=0)、183例COVID-19 门诊患者(WHO OSCI= 1-2)、139例COVID-19 重症患者(WHO OSCI= 3-4)和133例COVID-19 危重患者(WHO OSCI= 5-8)。

Olink 蛋白质组分析量化了1463种细胞因子和循环蛋白，确定了与疾病严重程度显著相关的差异蛋白。其中，与细胞因子风暴和巨噬细胞激活综合征相关的细胞因子：IL-6、IL-8、CCL2、VEGFA、TNF 和IFN-γ 的水平与疾病严重程度呈正相关。随着疾病进展，与补体通路相关的凋亡标志物LRP1、VSIG4，造血介质CSF1、IL-5Rα，与蛋白多糖相关的HS3ST3B1、SDC1，细胞表面受体LILRA5、LAG3、CAPG，与血管重构相关的PROK1、ANGPTL1、EPHB4，与钙相关的CALCA、SMOC1等蛋白升高。而细胞表面受体CD1c、ITGA V及TNFSF10、TNFSF11、ICOSLG、GALNT7、COMP、CRTAC1、CDH6、NPY等蛋白降低。

Olink蛋白组学分析

作者还检测了902种脂类和1018种代谢物，并开发了一套基于机器学习的预测模型，发现了102个疾病进展相关的预测生物标志物。该模型相比传统的基于细胞因子组的模型能更好地预测COVID-19 的严重程度和临床结果。其中包含53个血浆蛋白质，在对照组和不同严重程度的新冠患者中有明显的差异表达。

多组学联合分析

这项研究涵盖了637名个体，其中包括455名不同严重程度的COVID-19 患者，是迄今为止使用综合多组学方法对COVID-19 血浆样本进行的最广泛分析。其中Olink PEA 技术筛选发现了与COVID-19 严重程度相关的大部分预测生物标志物。研究发现，与细胞因子风暴综合征相关的几个分子与严重程度相关，如预期的那样，包括IL-6，10，11。其他系统性免疫反应的标志物，以及CSF1, IL-5Rα和IL-15 也显示出类似的相关性。该研究还发现了与炎症、细胞凋亡和其他重要细胞过程有关的其他血浆蛋白标记物，包括一些此前未在COVID-19 背景下描述的蛋白。

1. Development of a multiomics model for identification of predictive biomarkers for COVID-19 severity: a retrospective cohort study. Byeon SK et al. Lancet Digit Health. 2022 Sep;4(9):e632-e645.  doi: 10.1016/S2589-7500(22)00112-1.