【J Am Coll Cardiol】中国慢性病前瞻性研究｜Olink蛋白质组助力发现缺血性心脏病新药靶

CKB研究团队在2004年-2008年招募了来自于中国10个不同地区（5个城市和5个农村地区）的512,000名30-79岁间的成年人。采用病例对照队列设计，包括在2019年1月1日之前的12年随访期间累积的1,937例新发IHD病例和一个包含2,001例参与者的对照亚队列。IHD病例是有GWAS数据且既往无CVD病史的新发IHD病例的随机样本，并在纳入时排除了他汀类药物使用者。对照亚队列参与者是从69,353名基因型参与者的人群子集中随机选择的，但遗传学基线时无CVD或他汀类药物使用史。蛋白质组学检测利用Olink Explore平台测定了1,463种蛋白质的血浆水平，该平台包括4个panel （心血管代谢、炎症、神经病学和肿瘤学）。

研究成果

采用Cox回归模型，使用风险比值和蛋白质数据来确定与IHD相关的蛋白质表达的显著性。在CKB队列最终校正后的模型中，有361个蛋白与IHD风险显著相关（FDR < 0.05）。其中，349个蛋白与IHD风险呈正相关，12个蛋白与IHD风险呈负相关。将这361个IHD风险相关蛋白质数据与GWAS数据整合，检测相关pQTL。在CKB观察性分析中鉴定出的361个显著蛋白中，有212个在CKB GWAS中发现了顺式pQTL变异体。然而，在进行单样本的MR分析时，这些关联并不显著。但是，在涉及CC4D和Biobank Japan的两样本MR分析中，研究者发现13种蛋白质（FURIN，SORT1，PGF，ASGR1，CCL17，ANGPTL1，F2R，OBP2B，TFPI，EFNA1，tenascin，REG1B和MMP3）与IHD之间存在显着相关性（FDR < 0.05）。其中，3种蛋白质（FURIN、SORT1和PGF）在观察性分析和MR分析中具有相似的风险比值，而其余10种蛋白质尽管方向上与观察性分析结果一致，在MR分析中没有那么极端。在UK Biobank数据集中，研究者发现307个顺式pQTL，占361 个IHD相关的蛋白数目的85%。两样本MR分析显示，在307个顺式pQTL中有16个与IHD风险呈正相关，尽管效果没有CKB队列中观察到的明显，但方向一致。这16种蛋白也包括在CKB数据集中发现的4种蛋白（FURIN、MMP3、F2R和ASGR1）。

采用血浆蛋白质组学鉴定IHD相关新药物靶点

蛋白-基因组学数据的综合分析为13个蛋白质与IHD的因果关联提供了强有力的支持，其中4个蛋白质（即FURIN、F2R、ASGR1和MMP3）在欧洲人群中得到了进一步的验证。进一步的下游分析，如全表型关联和KO模型，证实了这13个蛋白中的几个对CVD或CVD相关性状的重要性，以及它们作为IHD药物靶点的潜力。

本研究中蛋白质组学和基因组学数据的综合分析表明，FURIN（也称为PCSK3）是与IHD相关的最强（和最具因果关系）的蛋白。FURIN基因编码枯草溶菌素样前蛋白转化酶。FURIN在炎症和动脉粥样硬化中发挥调节作用。FURIN还参与了proBNP、PCSK9和ANGPTL的激活，而这些均促进动脉粥样硬化发生。此外，FURIN还通过控制肾素原受体的激活、血管平滑肌增殖和上皮钠通道的激活参与血压调节。在实验性KO模型中，不可逆地抑制FURIN可减缓动脉粥样硬化进展。

蛋白质组学与基因组数据的整合分析为FURIN和其他多种蛋白作为治疗IHD潜在新型药物靶点提供了因果支持。之前的研究表明，有疾病结局的暴露获得基因组数据支持，可提高其在后续药物开发试验中获得成功的可能性。本研究确定了13个潜在IHD药物治疗新蛋白靶点，这些都是之前单独使用大规模基因组数据时未发现的。除了发现潜在的新型药物靶点外，大规模蛋白质组学和不同人群遗传学数据将有助于改进IHD和许多其他疾病风险预测、早期发现和预防策略。